Los orígenes del viñedo en esta zona se remontan a la época romana. Desde los siglos XV y XVI pueden encontrarse citas históricas que permiten atestiguar que la Sierra de Salamanca era conocida por sus excelentes vinos. Durante el siglo XIX el viñedo de estas tierras conoce una fuerte expansión, convirtiéndose en uno de los pilares económicos de la comarca.
Durante los años cincuenta del siglo XX se crean las bodegas cooperativas de la zona, que tuvieron un destacado papel en la introducción de nuevas técnicas y conservación del viñedo. A finales del siglo pasado el viñedo sufre un progresivo abandono, en gran parte provocado por la acuciante despoblación del medio rural, provocando el cierre paulatino de las bodegas cooperativas.
En la última década del S. XX se da un cambio de paradigma en la vitivinicultura serrana; se crean 4 modernas bodegas y se renueva la última cooperativa en funcionamiento con el fin de elaborar vinos de alta calidad y baja producción.
Las bodegas, junto con viticultores de la zona, crean en el 2007 la Asociación de Viticultores y Elaboradores de Vino de la Sierra de Salamanca para proteger la comarca vitícola, promocionar los vinos y obtener la Denominación de Origen para la zona.
La Asociación promovió el Estudio Justificativo que demuestra el potencial de la zona para convertirse en Denominación de Origen. Así mismo redacta el Reglamento que fija las bases de producción de uva y elaboración de vino de alta calidad.
En Junio de 2010 se publica la Orden AYG/806/2010 que reconoce la Denominación de Origen Protegida Vino de Calidad de Sierra de Salamanca y otorga su gestión a la Asociación de Viticultores y Elaboradores de Vino de la Sierra de Salamanca.
El área geográfica de la D.O.P. Vino de Calidad de Sierra de Salamanca está ubicada al Sur de la provincia de Salamanca y tiene una superficie de 482,10 Km2.
Esta delimitación se trazó comprobando los factores climatológicos, geomorfológicos, edáficos, geográficos, culturales y socio-económicos del área tradicional de producción vitivinícola de la comarca, llegando a la demarcación de la zona idónea para la producción de vinos de alta calidad.
La zona de producción comprende 26 municipios, siendo éstos: Cepeda, Cristóbal, El Cerro, El Tornadizo, Garcibuey, Herguijuela de la Sierra, Lagunilla, Las Casas del Conde, Los Santos, Madroñal, Miranda del Castañar, Mogarraz, Molinillo, Monforte de la Sierra, Montemayor del Río, Pinedas, San Esteban de la Sierra, San Martín del Castañar, San Miguel de Valero, Santibáñez de la Sierra, Sequeros, Sotoserrano, Valdefuentes de Sangusín, Valdelageve, Valero y Villanueva del Conde.